涂良钰1 王文长2 王育良3 张明亮4 黄卫平5（1广州中医药大学第二附属医院 2北京中医药大学东直门医院 3南京中医药大学附属医院 4湖南中医药大学第一附属医院 5北京岐黄制药有限公司）
[摘要] 目的:研究双丹明目胶囊治疗糖尿病视网膜病变（单纯型）的临床疗效与安全性。方法：采用《眼科诊断学》《实用眼科学》（人民卫生出版社出版）糖尿病视网膜病变诊断标准，202例糖尿病视网膜病变（单纯型）患者随机分为双丹明目胶囊组（102例）和导升明组（100例），治疗16周。于治疗前、治疗后第8周、16周分别进行视力、视野、眼底荧光血管造影及糖尿病视网膜病变各项临床症状与体征变化检查。结果：两组治疗后患者眼科检查中的视网膜微血管瘤数目、出血、渗出、渗漏、毛细血管无灌注区面积、视野缺损区面积均有明显减少、视力明显提高。组间比较，治疗8周后、16周后眼科检查总分及微血管瘤计分、治疗16周后视力检查计分比较，差异有显著性意义（P〈0.01、0.05）；疾病显效率、总有效率，差异有显著性意义（P〈0.05），双丹明目胶囊组高于导升明组。双丹明目胶囊组药物不良反应率低于导升明组。结论：双丹明目胶囊对糖尿病视网膜病变（单纯型）患者安全有效。在减少视网膜微血管瘤数目、提高视力及改善双目干涩症状方面优于导升明。
双丹明目胶囊（临床研究时药品名为二至明目胶囊，后依据国家药监局命名要求改名）是国家食品药品监督管理局批准的第一个治疗糖尿病视网膜病变的中药新药。由岐黄药业科技投资有限责任公司、湖南省中医药研究院与北京岐黄制药有限公司共同开发、研制。该药具有滋补肝肾、活血明目的功效，主治肝肾阴虚、瘀血阻络证。为研究其对糖尿病视网膜病变的临床疗效和安全性，经国家食品药品监督管理局批准（批件号2001ZL050）在国内组织4家医院进行双丹明目胶囊与导升明治疗糖尿病视网膜病变的多中心、随机、双盲、平行对照临床试验分析，现将结果报告如下。
对象与方法
1. 病例选择
选择符合《眼科诊断学》《实用眼科学》糖尿病视网膜病变（单纯型）诊断标准的门诊或住院患者，其中双丹明目胶囊组102例，导升明组100例。二组给药前年龄、性别、糖尿病视网膜病变分期、糖尿病及糖尿病视网膜病变病程、视物模糊、双目干涩等主要临床症状及眼底镜、荧光造影、视力检查比较，差异均无显著性意义。符合随机入组分布。
入选标准：①符合2型糖尿病诊断。②符合糖尿病视网膜病变诊断。 ③糖尿病视网膜病变为单纯型，临床分期为Ⅰ～Ⅲ期。④中医辨证为肝肾阴虚，瘀血阻络证。⑤年龄在18岁至70岁患者。排除标准：①糖尿病视网膜病变为增殖型，临床分期为Ⅳ～Ⅵ期患者。②合并有其它视网膜病变。③合并有青光眼、明显影响眼底检查的疾病、葡萄膜炎、视网膜脱离、视神经疾病等其它眼病的患者。④合并有严重心血管、脑血管、肝脏和造血系统疾病的患者。 ⑤合并有糖尿病肾病发生肾功能衰竭（氮质血症期、尿毒症期）的患者。⑥妊娠、哺乳期妇女或精神病患者。⑦正在参加其他药物临床试验的患者。⑧合并使用同类中药和其它治疗的患者。
2.给药方法
符合入选标准和排除标准的患者随机分配到试验组和对照组。由于对照药导升明与二至明目胶囊的外观及服用剂量不同，故本试验采用双盲双模拟的方法。治疗组口服双丹明目胶囊（每次4粒，每日3次。由岐黄药业科技投资有限责任公司提供，批号：010305）+导升明安慰剂（每次500mg，每日2次）；对照组口服导升明胶囊（每次500mg，每日2次。由奥地利依比威（Ebewe Arzneimittel Ges.m.b.H.）大药厂生产，批号：005905）+ 双丹明目胶囊安慰剂（每次4粒，每日3次）。疗程16周。试验期间均不得使用对本研究适应症有治疗作用的药物。
3.观测指标
疗效性观察：①治疗前后糖尿病视网膜病变各项临床症状与体征的变化。②每4周进行1次视力检查。③采用电脑自动视野计，治疗前、治疗后第8周、16周各进行1次视野检查。④每4周进行1次眼底检查，治疗前、治疗后第8周、16周要求散瞳检查眼底。⑤治疗前、治疗后第8周、16周各进行1次眼底荧光血管造影。⑥治疗前后舌象及脉象的变化。安全性观察：治疗前、治疗后第8周、治疗后第16周进行一般体检项目、血、尿、便常规、心、肝、肾功能、心电图检查。每4周进行1次空腹血糖检查。每2周进行1次尿糖检查。
4.统计学处理
临床试验数据采用SPSS11.5统计软件进行统计处理。分类资料用Χ2检验或精确概率法；计量资料先进行正态性检验和方差齐性检验，满足要求者两样本均数比较用t检验、自身前后比较用配对t检验；未满足要求者两样本均数比较用Wilcoxon秩和检验，自身前后比较用Wilcoxon配对秩和检验；等级资料用两样本比较的Wilcoxon秩和检验(校正)或多组比较的Kruskal-Wallis检验。
结 果
1.临床疗效
疗效判定参照《中药新药治疗视网膜静脉阻塞的临床研究指导原则》和相关标准。
1.1 两组治疗16周后疾病总疗效比较
两组治疗16周后疾病（双眼）疗效：治疗组（102例）显效率为78.7%，有效率为19.8%，进步率为1.0%，总有效率为98.5%；对照组（100例）显效率为67.7%，有效率为27.5%，进步率为4.2%，总有效率为95.2%。两组比较，差异有显著性意义（P〈0.05）。治疗组高于对照组。
1.2 两组治疗后眼科检查总分比较
表1 两组治疗后眼科检查总分比较
|
|
|
组 别 |
例数 |
3-4分 |
5-8分 |
9-12分 |
13-14分 |
|
|
|
|
右眼 |
8周 |
治疗组 |
98 |
1 |
48 |
48 |
1 |
X2=1.30 |
8.50±1.93 |
t=2.52 |
|
|
|
对照组 |
93 |
3 |
56 |
33 |
1 |
P=0.194 |
7.79±1.99 |
P=0.01 |
|
|
16周 |
治疗组 |
98 |
0 |
38 |
54 |
6 |
X2=2.65 |
9.47±2.16 |
t=2.99 |
|
|
|
对照组 |
91 |
3 |
43 |
42 |
3 |
P=0.10 |
8.48±2.38 |
P=0.03 |
|
左眼 |
8周 |
治疗组 |
97 |
2 |
47 |
46 |
2 |
X2=3.45 |
8.43±2.06 |
t=2.13 |
|
|
|
对照组 |
94 |
5 |
55 |
32 |
2 |
P=0.06 |
7.79±2.12 |
P=0.03 |
|
|
16周 |
治疗组 |
97 |
3 |
32 |
56 |
6 |
X2=1.74 |
9.24±2.41 |
t=2.38 |
|
|
|
对照组 |
93 |
5 |
37 |
47 |
4 |
P=0.42 |
8.40±2.46 |
P=0.02 |
两组治疗8周后、16周后眼科检查总分（左眼、右眼）比较，差异均有显著性意义。治疗组治疗后眼科检查总分高于对照组。
1.3 两组治疗后视力计分比较
表2 两组治疗后视力计分比较
|
|
治疗时间 |
组 别 |
例数 |
0分(%) |
1分(%) |
2分(%) |
3分(%) |
秩和检验 |
|
右眼 |
8周 |
治疗组 |
102 |
7(6.9%) |
76(74.5%) |
13(12.7%) |
6(5.9%) |
u=1.39P=0.16 |
|
|
|
对照组 |
99 |
12(12.1%) |
73(73.7%) |
11(11.1%) |
3(3%) |
|
|
|
16周 |
治疗组 |
101 |
8(7.9%) |
55(54.5%) |
28(27.7%) |
10(9.9%) |
u=3.45P=0.001 |
|
|
|
对照组 |
95 |
17(17.9%) |
63(66.3%) |
8(8.4%) |
7(7.4%) |
|
|
左眼 |
8周 |
治疗组 |
100 |
7(7%) |
70(70%) |
14(14%) |
9(9%) |
u=1.94P=0.053 |
|
|
|
对照组 |
99 |
15(15.2%) |
68(68.7%) |
11(11.1%) |
5(5.1%) |
|
|
|
16周 |
治疗组 |
99 |
7(7.1%) |
53(53.5%) |
27(27.3%) |
12(12.1%) |
u=3.29P=0.001 |
|
|
|
对照组 |
95 |
19(20%) |
57(60%) |
10(10.5%) |
9(9.5%) |
|
* 3分：治疗后视力提高3行及以上；2分：治疗后视力提高2行
1分：治疗后视力提高1行或不变；0分：治疗后视力下降
两组治疗后视力检查计分比较，治疗16周后治疗组视力检查计分高于对照组，差异有显著性意义；两组治疗8周后视力检查计分比较，差异无显著性意义。
1.4 两组治疗后视野计分比较
表3 两组治疗后视野计分比较
|
|
治疗时间 |
组 别 |
例数 |
0分(%) |
1分(%) |
2分(%) |
3分(%) |
秩和检验 |
|
右眼 |
8周 |
治疗组 |
100 |
42(32.3%) |
22(16.9%) |
6(4.6%) |
30(46.2%) |
u=0.94P=0.35 |
|
|
|
对照组 |
95 |
41(43.2%) |
30(31.6%) |
5(5.3%) |
19(20%) |
|
|
|
16周 |
治疗组 |
101 |
34(33.7%) |
25(24.8%) |
5(5%) |
37(36.6%) |
u=1.07P=0.28 |
|
|
|
对照组 |
94 |
32(34%) |
33(35.1%) |
6(6.4%) |
23(24.5%) |
|
|
左眼 |
8周 |
治疗组 |
99 |
41(41.4%) |
25(25.3) |
5(5.1%) |
28(28.3%) |
u=1.56P=0.12 |
|
|
|
对照组 |
96 |
49(51%) |
25(26%) |
2(2.1%) |
20(20.8%) |
|
|
|
16周 |
治疗组 |
100 |
35(35%) |
24(24%) |
4(4%) |
37(37%) |
u=1.12P=0.26 |
|
|
|
对照组 |
95 |
37(38.9%) |
29(30.5%) |
2(2.1%) |
27(28.4%) |
|
* 3分：治疗后缺损区减少率≥20%；2分：治疗后缺损区减少率≥10%，且＜20%；
1分：治疗后缺损区减少率≥0，且＜10%；0分：治疗后缺损区扩大
两组治疗后视野检查计分与对照组比较,差异无显著性意义。
1.5 两组治疗后眼科检查出血计分比较
表4 两组治疗后眼科检查出血计分比较
|
|
治疗时间 |
组 别 |
例数 |
0分(%) |
1分(%) |
2分(%) |
秩和检验 |
|
右眼 |
8周 |
治疗组 |
100 |
5(5%) |
65(65%) |
30(30%) |
u=0.77 P=0.44 |
|
|
|
对照组 |
97 |
8(8.2%) |
63(64.9) |
26(26.8%) |
|
|
|
16周 |
治疗组 |
100 |
5(5%) |
55(55%) |
40(40%) |
u=0.60 P=0.54 |
|
|
|
对照组 |
95 |
7(7.4%) |
53(55.8%) |
35(36.8%) |
|
|
左眼 |
8周 |
治疗组 |
98 |
4(4.1%) |
70(71.4%) |
24(24.5%) |
u=0.83P=0.41 |
|
|
|
对照组 |
96 |
5(5.2%) |
61(63.5%) |
30(31.3%) |
|
|
|
16周 |
治疗组 |
97 |
7(7.2%) |
57(58.8%) |
33(34%) |
u=0.55 P=0.58 |
|
|
|
对照组 |
94 |
8(8.5%) |
49(52.1%) |
37(39.4%) |
|
* 2分：治疗后面积减少率≥10%；1分：治疗后面积减少率≥0，且＜10%；0分：治疗后面积增加
两组治疗8周后、16周后眼科检查出血计分（左、右眼）比较，差异无显著性意义。
1.6 两组治疗后眼科检查渗出计分比较
表5 两组治疗后眼科检查渗出计分比较
|
|
治疗时间 |
组 别 |
例数 |
0分(%) |
1分(%) |
2分(%) |
秩和检验 |
|
右眼 |
8周 |
治疗组 |
101 |
3(3%) |
77(76.2%) |
21(20.8%) |
u=0.08 P=0.94 |
|
|
|
对照组 |
97 |
2(2.1%) |
76(78.4) |
19(19.6) |
|
|
|
16周 |
治疗组 |
99 |
3(3%) |
61(61.6%) |
35(35.4%) |
u=0.44 P=0.66 |
|
|
|
对照组 |
94 |
4(4.3) |
59(62.8%) |
31(33%) |
|
|
左眼 |
8周 |
治疗组 |
98 |
4(4.1%) |
75(76.5%) |
19(19.4%) |
u=0.03 P=0.98 |
|
|
|
对照组 |
96 |
3(3.1%) |
75(78.1%) |
18(18.8%) |
|
|
|
16周 |
治疗组 |
97 |
7(7.2%) |
57(58.8%) |
33(34%) |
u=0.43 P=0.66 |
|
|
|
对照组 |
93 |
6(6.5%) |
59(63.4%) |
28(30.1%) |
|
* 2分：治疗后面积减少率≥10%；1分：治疗后面积减少率≥0，且＜10%；0分：治疗后面积增加
两组治疗8周后、16周后眼科检查渗出计分（左、右眼）比较，差异无显著性意义。
1.7 两组治疗后眼科检查微血管瘤计分比较
表6 两组治疗后眼科检查微血管瘤计分比较
|
|
治疗时间 |
组 别 |
例数 |
0分(%) |
1分(%) |
2分(%) |
秩和检验 |
|
右眼 |
8周 |
治疗组 |
101 |
9(8.9%) |
42(41.6%) |
50(49.5%) |
u=2.40 P=0.02 |
|
|
|
对照组 |
97 |
18(18.6%) |
45(46.4%) |
34(35.1%) |
|
|
|
16周 |
治疗组 |
100 |
2(2%) |
30(30%) |
68(68%) |
u=3.07P=0.0005 |
|
|
|
对照组 |
95 |
20(21.1%) |
29(30.5%) |
46(48.4%) |
|
|
左眼 |
8周 |
治疗组 |
99 |
5(5.1%) |
47(47.5%) |
47(47.5%) |
u=2.02 P=0.04 |
|
|
|
对照组 |
96 |
19(19.8%) |
39(40.6%) |
38(39.6%) |
|
|
|
16周 |
治疗组 |
98 |
6(6.1%) |
35(35.7%) |
57(58.2%) |
u=2.27 P=0.02 |
|
|
|
对照组 |
94 |
18(19.1%) |
33(35.1%) |
43(45.7%) |
|
* 2分：治疗后微血管瘤数目减少率≥10%，且＜20%；1分：治疗后微血管瘤数目减少率≥0，且＜10%；0分：治疗后微血管瘤数目增多
两组治疗8周后、16周后眼科检查微血管瘤计分（左眼、右眼）比较，差异均有显著性意义。治疗组治疗后微血管瘤计分高于对照组。
1.8 两组治疗后眼科检查荧光渗漏计分比较
表7 两组治疗后眼科检查荧光渗漏计分比较
|
|
治疗时间 |
组 别 |
例数 |
0分(%) |
1分(%) |
2分(%) |
秩和检验 |
|
右眼 |
8周 |
治疗组 |
101 |
1(1%) |
79(78.2%) |
21(20.8%) |
u=0.95 P=0.34 |
|
|
|
对照组 |
97 |
8(8.2%) |
69(71.1%) |
20(20.6%) |
|
|
|
16周 |
治疗组 |
100 |
5(5%) |
62(62.0%) |
33(33%) |
u=0.44 P=0.66 |
|
|
|
对照组 |
94 |
12(12.8%) |
49(52.1%) |
33(35.1%) |
|
|
左眼 |
8周 |
治疗组 |
98 |
1(1%) |
75(76.5%) |
22(22.4%) |
u=1.60 P=0.11 |
|
|
|
对照组 |
96 |
9(9.4%) |
69(71.9%) |
18(18.8%) |
|
|
|
16周 |
治疗组 |
98 |
6(6.1%) |
61(62.2%) |
31(31.6%) |
u=0.69 P=0.50 |
|
|
|
对照组 |
94 |
10(10.6%) |
56(59.6%) |
28(29.8%) |
|
* 2分：治疗后面积减少率≥10%；1分：治疗后面积减少率≥0，且＜10%；0分：治疗后面积增加
两组治疗8周、16周后眼科检查荧光渗漏计分(左、右眼)比较，差异无显著性意义。
1.9 两组治疗后眼科检查毛细血管无灌注区计分比较
表8 两组治疗后眼科检查毛细血管无灌注区计分比较
|
|
治疗时间 |
组 别 |
例数 |
0分(%) |
1分(%) |
2分(%) |
秩和检验 |
|
右眼 |
8周 |
治疗组 |
101 |
0(0.0%) |
98(97%) |
3(3%) |
u=0.20P=0.84 |
|
|
|
对照组 |
97 |
5(5.2%) |
85(87.6%) |
7(7.2%) |
|
|
|
16周 |
治疗组 |
100 |
4(4%) |
90(90%) |
6(6%) |
u=1.23P=0.22 |
|
|
|
对照组 |
95 |
5(5.3%) |
77(81.1%) |
13(13.7%) |
|
|
左眼 |
8周 |
治疗组 |
98 |
3(3.1%) |
94(95.9%) |
1(1%) |
u=1.51P=0.13 |
|
|
|
对照组 |
96 |
4(4.2%) |
84(87.5%) |
8(8.3%) |
|
|
|
16周 |
治疗组 |
97 |
5(5.2%) |
86(88.7%) |
6(6.2%) |
u=2.07P=0.04 |
|
|
|
对照组 |
94 |
4(4.3%) |
74(78.7%) |
16(17%) |
|
* 2分：治疗后面积减少率≥10%；1分：治疗后面积减少率≥0，且＜10%；0分：治疗后面积增加
除治疗16周后治疗组左眼毛细血管无灌注区计分低于对照组，其余两组治疗后眼科检查毛细血管无灌注区计分比较，差异均无显著性意义。
1.10 两组治疗主要临床症状改善程度比较
两组患者治疗后视物模糊、双目干涩、头晕耳鸣、咽干口燥、五心烦热、腰膝酸软等临床症状均有较好的改善及较高的消失率，其中两组治疗后咽干口燥、双目干涩、腰膝酸软症状改善程度比较以及咽干口燥、五心烦热症状消失率比较，差异有显著性意义（P〈0.05）。
2.不良反应
治疗组有4/102例（发生率为3.9％）受试者出现不良事件。1例出现泌尿系感染，1例出现轻度低血糖，未停用药，疗程结束后症状消失，临床医生判断为“与服药无关”；1例出现红色丘疹，轻度，1例出现头重、腿发软、胃胀、恶心，停用药后又继续用药，疗程结束后症状消失，临床医生判断为“无法判断与服药关系”。
对照组有9/100例（发生率为9.0％）受试者出现不良事件。分别为胃胀、头晕、恶心、食欲差、腹泻、便干、眼胀、发热、上呼吸道感染。不良事件发生率治疗组低于对照组。
讨 论
糖尿病视网膜病变（简称DRP）是糖尿病常见的并发症，其发病率占糖尿病患者的50%左右，致盲率达6～8%。随着社会、经济的发展及人类寿命的延长，糖尿病视网膜病变的发病率，致盲率有逐步增高的趋势。目前国内对糖尿病视网膜病变的治疗主要采取激光光凝疗法。而且此方法多在增殖期使用，在病变的早期缺乏有效的治疗药物和方法。光凝治疗虽然为目前较好的治疗方法，但也有使视野缩小、周边视力丧失、玻璃体出血、中心凹误灼伤、瞳孔损伤等一系列并发症和副作用。
导升明为当前公认有效的治疗糖尿病视网膜病变的西药。该药通过调节微血管壁的生理功能，降低血浆粘稠度，减少血小板聚集，调节微循环功能，从而起到治疗糖尿病引起的视网膜微循环病变的作用。本试验选择导升明作对照，意在较为客观地评价双丹明目胶囊治疗糖尿病视网膜病变的临床疗效。
双丹明目胶囊是国内第一个治疗糖尿病视网膜病变的中药新药，由山茱萸、三七等纯中药精制而成。药效学实验发现该药对糖尿病家兔的血糖，视网膜病理组织学，视网膜血管超微结构，视网膜局部的cAMP(环腺苷酸)、6-keto-PGFl(前列腺素F)、TVB2(血栓烷素)、SOD(超氧化物歧化酶)、红细胞柔韧性，血液血小板聚集反应，血浆中血小板膜颗粒蛋白，血优球蛋白溶解时间各项指标的变化均有减缓作用或减缓趋势。提示本品作用机理与导升明基本一致，都是通过活血化瘀改善视网膜微循环病变而起作用的。不过双丹明目胶囊更注重阴津与瘀血的关系，认为目之滋养及功用的发挥无不赖于阴津，如肾阴亏虚，肝失涵养、精血不能上承于目，目失所养，则视物昏蒙、双目干涩；或阴虚火旺，虚火上炎、灼伤目络，血溢脉外，则见眼底出血灶；故治以滋补肝肾、活血明目为大法。方中女贞子、墨早莲、山茱萸滋补肝肾，丹参、三七养血活血，化瘀通络。
本试验显示，治疗8、16周后治疗组显效率、总有效率高于对照组，差异有显著性意义。两组治疗后患者眼科检查中的视网膜微血管瘤数目、出血、渗出、渗漏、毛细血管无灌注区面积、视野缺损区面积均有明显减少、视力明显提高，其中两组治疗8周后、16周后眼科检查总分及微血管瘤计分、治疗16周后视力检查计分比较，差异有显著性意义，治疗组高于对照组。其余眼科检查指标的两组比较，差异无显著性意义。从视物模糊、双目干涩、头晕耳鸣、咽干口燥、五心烦热、腰膝酸软等肝肾阴虚、瘀血阻络证来看，咽干口燥、双目干涩、腰膝酸软症状的改善治疗组优于对照组。结果提示双丹明目胶囊治疗糖尿病视网膜病变（单纯型）能明显改善患者的眼科检查指标，有较好的临床疗效，其中在减少患者视网膜微血管瘤数目、提高视力及改善双目干涩等症状方面优于对照药导升明。治疗过程中未发现其对心、肝、肾功能及血液系统有明显损害，临床应用安全。
【参考文献】
1.《中药新药治疗糖尿病视网膜病变临床研究指导原则》
2. 宋振英：眼科诊断学 人民卫生出版社 1985年第—版
3.《实用眼科学》（刘家琦、李凤鸣主编，人民卫生出版社2000年3月第2版）
4.张存明：中西医结合治疗DRP的研究进展《中国中医眼科杂志》 1992；(3):189
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